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世界生命科學(xué)前沿動態(tài)周報（八十九）
研究發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性與細胞動力工廠有關(guān)：線粒體發(fā)生突變的小鼠壽命更長，脂肪更少
Science Daily 2013年1月28日：如果在小鼠身上的新研究發(fā)現(xiàn)具有啟示性的話，那么就可以調(diào)適細胞的動力工廠即線粒體的某一特性來增加胰島素敏感性，減少體重和脂肪含量甚至是延長壽命。就該目標進行的探索未來有望為II型糖尿病治療提供新療法。II型糖尿病是一種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，影響著美國8%的人群。并且該研究還表明有望為衰老的生物學(xué)研究提供新的研究思路。
該研究發(fā)表在美國實驗生物學(xué)會聯(lián)合會雜志（The FASEB Journal）上，作者是來自美國猶他州健康科學(xué)中心的圣安東尼奧醫(yī)學(xué)院和高校壽命衰老研究Barshop研究所。他們發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)參與線粒體功能的一蛋白質(zhì)復(fù)合物活性降低與其健康情況改變具有關(guān)聯(lián)性：該組小鼠的平均壽命延長了20%。
悖論
“這是一個意想不到的發(fā)現(xiàn)，一般都會認為能使線粒體功能減弱的就會引起破壞作用，可是我們卻發(fā)現(xiàn)了壽命增加和有益的代謝效果，”該研究的主要作者、醫(yī)學(xué)院細胞和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究副教授Deepa Sathyaseelan博士說。
“最重要的一點是我們發(fā)現(xiàn)小鼠的體重和脂肪含量都減少了，” Sathyaseelan博士說，“脂肪含量的減少是由脂肪利用率增加引起的?！?/FONT>
脂肪利用率
線粒體生成ATP能量，用于支持包括呼吸和思考在內(nèi)的各種生命功能。此外，細胞動力工廠是脂肪利用的一個主要場所，該研究的資深作者，細胞結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授Holly Van Remmen博士說。 脂肪組織是發(fā)揮著多種功能的一種內(nèi)分泌器官，使其在體內(nèi)保持合適的比例很重要，過多或過少的脂肪含量都是有害的。
科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)與對照組相比，發(fā)生突變的小鼠生成更多的新線粒體。這點很重要因為細胞是在不斷地進行自我重建，包括線粒體修復(fù)。
與衰老的關(guān)系
線粒體功能障礙隨著年齡的增長而發(fā)生，與多種衰老相關(guān)疾病有關(guān)，如II型糖尿病，心臟病和癌癥。Sathyaseelan博士說該研究“為研究線粒體如何調(diào)節(jié)胰島素敏感性提供了新思路，代表著糖尿病研究邁出了重要的一步。
II型糖尿病是一種胰島素異常疾病，胰島素是胰腺β細胞分泌的一種激素，具有幫助身體儲存和利用食物糖分的作用。但II型糖尿病患者的身體卻發(fā)生了胰島素抑制，也就是，不能有效地對該激素做出反應(yīng)。隨著時間的積累，糖尿病患者體內(nèi)的β細胞就開始死亡，以致更少的胰島素產(chǎn)生來滿足需求。就這樣，體內(nèi)的激素水平越來越低而糖水平卻越來越高，破壞了血管和器官。
對長壽的解讀
Van Remmen博士說：“我還想指出的是這些小鼠的壽命延長了；對我們來說，從衰老的角度來看，這點非常重要。我們想要弄清楚在影響線粒體功能的一種蛋白質(zhì)復(fù)合物活性降低60% 的情況下，它們是怎樣變得長壽的?！?/FONT>
Sathyaseelan博士發(fā)現(xiàn)與復(fù)合物活性降低相關(guān)的生命延長也可見于別的物種，如蛔蟲和蒼蠅。Barshop 研究所生理學(xué)副教授Shane Rea 博士是首批在蛔蟲身上發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象的研究者之一。
Barshop研究所團隊的實驗小鼠來自同樣進行著此類研究的一個意大利研究所。Sathyaseelan博士最近也獲得了美國心臟協(xié)會為期兩年的$140,000的資助，以完成線粒體功能障礙和胰島素敏感性的相關(guān)性研究。
點評: 科學(xué)家們關(guān)于尋找延長壽命和糖尿病治療方法的注意力也慢慢轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)線粒體代謝學(xué)說等相關(guān)的研究上來，但目前沒有實質(zhì)性突破和發(fā)現(xiàn)，在代謝性疾病和長壽的研究方向仍有很長的路要走。
相關(guān)文獻：
Improved insulin sensitivity associated with reduced mitochondrial complex IV assembly and activity
1. *Barshop Institute for Longevity and Aging Studies, †Department of Cellular and Structural Biology, and ‡Diabetes Division, University of Texas Health Science Center, San Antonio, Texas, USA;
2. §Geriatric Research, Education, and Clinical Center, South Texas Veterans Health Care System, San Antonio, Texas, USA;
3. ‖Unit of Molecular Neurogenetics, Foundation Istituto Neurologico Carlo Besta–Istituto Di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, Milan, Italy
【Abstract】
Mice lacking Surf1, a complex IV assembly protein, have ∼50-70% reduction in cytochrome c oxidase activity in all tissues yet a paradoxical increase in lifespan. Here we report that Surf1−/− mice have lower body (15%) and fat (20%) mass, in association with reduced lipid storage, smaller adipocytes, and elevated indicators of fatty acid oxidation in white adipose tissue (WAT) compared with control mice. The respiratory quotient in the Surf1−/− mice was significantly lower than in the control animals (0.83–0.93 vs. 0.90–0.98), consistent with enhanced fat utilization in Surf1−/− mice. Elevated fat utilization was associated with increased insulin sensitivity measured as insulin-stimulated glucose uptake, as well as an increase in insulin receptor levels (∼2-fold) and glucose transporter type 4 (GLUT4; ∼1.3-fold) levels in WAT in the Surf1−/− mice. The expression of peroxisome proliferator-activated receptor γ-coactivator 1-α (PGC-1α) mRNA and protein was up-regulated by 2.5- and 1.9-fold, respectively, in WAT from Surf1−/− mice, and the expression of PGC-1α target genes and markers of mitochondrial biogenesis was elevated. Together, these findings point to a novel and unexpected link between reduced mitochondrial complex IV activity, enhanced insulin sensitivity, and increased mitochondrial biogenesis that may contribute to the increased longevity in the Surf1−/− mice.—Deepa, S. S., Pulliam, D., Hill, S., Shi, Y., Walsh, M. E., Salmon, A., Sloane, L., Zhang, N., Zeviani, M., Viscomi, C., Musi, N., Van Remmen, H. Improved insulin sensitivity associated with reduced mitochondrial complex IV assembly and activity.